A contracenar com o actor Ben Stiller, temos um elenco com muitos daqueles que entraram no primeiro filme, mas também outras novas personalidades da História. A ideia central do filme foi dar vida à Instituição Smithsonian, o maior museu do mundo, que tem mais de 136 milhões de "items" nas suas colecções, desde o avião de Amelia Earthart que atravessou o Atlântico, o cadastro de Al Capone, o sofá de Archie Bunker e muitos outros curiosos objectos e figuras.
