Numa nova abordagem ao mais famoso personagem de Arthur Conan Doyle, Sherlock Holmes, o detective e o seu leal parceiro Watson, encontram o seu último desafio. Revelando habilidades de luta tão letais quanto o seu lendário intelecto, Holmes vai lutar como nunca para derrubar um novo inimigo e desvendar uma conspiração mortal que pode destruir o país.

Robert Downey Jr. é o lendário detective, e Jude Law o seu confiável colega, Watson - um médico e veterano de guerra que é um aliado formidável para Sherlock Holmes. Rachel McAdams aparece como Irene Adler, a única mulher a ter superado Holmes e que manteve um relacionamento tempestuoso com o detetive. Mark Strong surge como o novo adversário misterioso, Blackwood. Kelly Reilly é Mary, o par amoroso de Watson.